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        1. 引領胸外科技術發展的肺癌個體化微創根治術——記2017年中華醫學科技獎一等獎“肺癌個體化微創根治相關技術的系統研究及臨床應用推廣”
          發布日期:2018-10-10 10:58:11 來源:中華醫學信息導報 作者: 瀏覽次數:


            肺癌是目前發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤。我國每年新發病例約71萬,死亡病例約56.9萬,過去30 年間,肺癌死亡率在中國上升了465%。傳統的開胸肺癌根治手術是既往治療肺癌的標準手術模式,但存在創傷大、術后并發癥發生率高以及患者術后生活質量欠佳的缺點, 電視胸腔鏡手術(Video-Assisted Thoracic Surgery,VATS)為代表的肺癌微創手術的出現,打開了肺癌治療新治療模式。但在相當長的歷史時期中肺癌微創根治術缺少針對個體差異的切口及術式變化,無法進一步拓展肺癌微創根治手術的適應范圍及形成一個集系統化和個體化為一體的治療模式。因此,對肺癌微創根治術的系列流程進行全鏈條式深入系統的研究,對開啟和推廣肺癌個體化根治的新治療模式十分必要和重要,具有深遠的現實意義。

            何建行研究團隊歷時23年,建立了從微創切口、精準切除-重建、高選擇麻醉、切除范圍量化分析到復發風險精準預測的全流程微創個體化治療體系,達到個體化因人施治、提高生存率和改善生活質量的目標。研究發表代表性論文20篇(SCI-14篇,IF:93.717,他引441次),主編中英文專著5部;獲發明專利11項,實用新型專利22項;獲省部級科技一等獎等4項;創建國內胸部疾病領域首個SCI期刊和首個英國皇家外科學院授權認證的培訓基地。在國內120余家單位推廣應用,培訓含歐美發達國家在內的胸科醫生超過15 000人次。在2017 年中華醫學科技獎的評審中,其團隊的“肺癌個體化微創根治相關技術的系統研究及臨床應用推廣”項目榮獲一等獎。


           

          何建行團隊合影

          微創肺癌根治術關鍵技術的革新

            本項目自19 9 4年在國內率先將胸腔鏡應用于肺癌診斷與治療以來,通過將不同手術切口、精準切除重建方式、高選擇麻醉方式、術后胸腔引流管優化管理全覆蓋,建立“因瘤而治”的肺癌個體化微創手術體系。

            傳統后外側開胸切口曾是肺癌根治手術的標準入路,這種手術切口長約3 5~40 cm,需截斷1根肋骨以暴露手術視野, 出血多、傷口疼痛、呼吸肌功能損傷導致患者術后生活質量嚴重下降。為解決這一問題,本項目自1994年開始,逐步創建了包括三孔、四孔、單操作孔、單孔、Hybrid小切口、針鏡輔助切口和改良后外側小切口等7種個體化微創手術切口組成的體系、替代了單一的傳統開胸切口并運用于肺癌根治手術中,其中前入路三孔入路(兩個輔助操作孔在同一肋間)、針鏡切口、改良后外側小切口屬國際首創。然而,由于缺乏適合人種特點的本土化微創手術器械、操作難度大等原因,腔鏡技術的早期推廣遇到了較大的阻礙。因此,本項目從1995年開始進行了包括電凝鉤、推結器等系列微創器械專利的自主研發, 較好地解決了以上兩個難題。通過國際最大樣本量的Hybrid小切口與全胸腔鏡切口肺癌根治手術長期效果的對比研究,證明Hybrid手術切口雖然較全腔鏡切口長了2~3 cm,但其手術時間可縮短17.2%,總住院費用降低49.3%,一次性的手術器械費用更是降低84%,也極大地縮短了胸外科醫生的學習曲線,在當時國情不允許的耗材支出情況下, 對胸腔鏡技術在我國的早期推廣應用起到重要促進作用。

            侵犯氣管、支氣管以及心臟大血管的中央型或局部晚期肺癌手術一直屬于胸外科高難度手術,基本只能在開胸下完成。為了使這類患者也能從微創手術中獲益,該團隊從2004 年通過自主研發包括微創血管阻斷鉗、腔鏡持針器等多種微創手術器械和手術技術的革新,在國際上首次建立了6 種個體化微創切除- 重建方式:包括全胸腔鏡全隆突成形術、全胸腔鏡半隆突成形術、跨級支氣管成形手術、全胸腔鏡下上腔靜脈部分切除-肺葉切除、胸腔鏡輔助小切口支氣管成形手術、全胸腔鏡下上腔靜脈-支氣管-肺動脈三成形手術等代替單一的全肺切除,覆蓋90%以上中央型或局部晚期肺癌患者,突破了以往“中央型或局部晚期肺癌是微創手術禁區”的觀念限制。與傳統開胸手術相比,微創支氣管成形術術后引流時間平均縮短17.1%,5 年生存率更是提高了50%,研究結果發表在包括Eur J Cardiothorac S u r g 在內的國際知名專科期刊。針對本項目中開展的全胸腔鏡下的支氣管切除重建手術, L u c a B e r t o l a c c i n i 教授(意大利)和Calvin S.H. Ng 教授(中國香港)也分別在各自撰寫的綜述文章中對這方面的研究成果給予了高度的評價,并指出“這是一個革命性的研究” 。

            淋巴結清掃是肺癌根治術中的關鍵步驟之一,該團隊經過20年胸腔鏡肺癌淋巴結清掃技術的創新與完善,2014年報道了全球最大樣本(5620 例)的胸腔鏡對比開胸的多中心研究,證實胸腔鏡下術中淋巴結清掃率提高20%,術中出血減少40%。淋巴結示蹤技術對于淋巴結清掃的完成具有重要意義,既往的示蹤劑多具放射性或價格較為昂貴,因此一種有效、低毒、經濟的淋巴結示蹤技術有助于更精確的病理分期及在經濟欠發達國家或地區推廣使用。2010 年,本項目在國際首創開發使用了簡便、價廉、低毒的美藍作為淋巴結示蹤劑, 研究數據表明,相對比傳統的價格昂貴的納米碳,術中淋巴結檢出率提高10%。

           

          建立早期肺癌術后復發精準預測模型

            部分肺癌患者術后需接受輔助化療以降低復發風險,但目前只根據TNM分期判斷是否化療,容易導致低復發風險的術后患者接受不必要的“陪綁”化療:既承受副作用,又增加經濟負擔。因此,準確預測肺癌術后患者的復發風險,根據相應危險度給予針對性治療,是胸外科和腫瘤科一項長期的難題。為鎖定真正需要化療的患者,本項目建立了2個復發風險預測模型,將微創的理念延伸到術后治療中。

            項目組與UCS F 合作建立了1 4 個基因組成的復發風險分層模型,使近1/3 術后患者免受不必要的化療。這是首個通過國際多中心驗證可適用于東西方人群的肺癌術后預后模型 ,該模型是迄今為止國際最大型的肺癌生物標志物風險預測模型,且經過國際多中心驗證,重復性高,臨床應用價值大。作為國際上首個適用于東西方人群的預后模型,該研究發表在國際著名期刊Lancet (IF 53),被JAMA 、Lancet Oncol 等多個國際頂尖雜志正面引用, 德克薩斯大學的John D Minna教授受邀在Lancet 雜志發表述評, 指出這一肺癌分子預測模型是十分重要的,可廣泛應用。

            項目組還建立了經IASLC 全球數據驗證的肺癌術后生存預測工具(Nomogram)。項目組基于中國多中心數據庫(61 1 1 例)綜合多個臨床因素構建了Nomogram,并通過國際肺癌研究協會(IASLC)的2148例官方數據進行驗證,證實該工具同時適用于東西方人群,并且預測準確性明顯優于TNM分期系統(AUC從0.68提高到0.71)。該模型可快速獲得預計生存率,降低風險預測模型的成本,便于臨床醫生使用以及在經濟欠發達地區推廣。該模型經濟、簡便且易推廣,這一模型被美國官方腫瘤研究機構(Knight Cancer Institute)推向臨床應用。


          肺癌復發轉移機制及新靶點研究

            為了明確肺癌術后復發/轉移的機制及術后治療新靶點,進一步減少治療創傷,項目聯合多中心建立了胸腔鏡手術數據庫(>5萬)及多元化肺癌生物標本庫(>15萬份)并培養了8個可傳代的肺癌細胞株(獲8項國家發明專利)。在此基礎上,本項目開展了包括基因組學、轉錄組學、蛋白質組學以及MicroRNA等與肺癌發生、發展及轉歸相關的一系列研究, 獲得多項學術成果。項目組發現肺癌發生、發展、預后及治療靶點的新證據:發現亞洲人非小細胞肺癌新的驅動基因RET融合(J Clin Oncol); 國際上首次對原發灶-轉移灶進行大規模基因組、轉錄組配對研究,建立亞洲首個肺腺癌基因突變全景圖; 發現RHPN2 等3 個新驅動基因; 證實IQGAP3與肺癌預后相關(Nat Commun);首次揭示早期肺癌臟層胸膜浸潤與腫瘤大小在預后判斷中的定量相互關系(CHEST);首次揭示miR-192 通過調控抑癌基因RB1 影響肺癌細胞增殖,成為潛在治療靶點 (Nucleic Acids Res)。


          制定權威的國際臨床路徑指南

            項目牽頭完成首個全球范圍內胸腔鏡肺葉切除規范研究并形成共識( CHEST),通過對湯森路透數據庫及國際普胸外科醫生數據庫進行普查樣本收集,對來自全球838 名胸外科醫生進行隊列調查研究, 是國際上樣本量最大、發表文章分數最高的針對胸外專科醫師進行的指南性隊列研究,是國際上首個對微創肺葉切除術進行全球性的多層面的隊列研究文章,發表于呼吸疾病權威雜志CHES T。牽頭制定國內首個原發性肺癌外科手術臨床路徑及最新原發性肺癌外科診療規范 (CANCER),從術前評估、手術適應證及治療原則、早期肺癌切除范圍的選擇、亞肺葉切除術的適應證、淋巴結清掃的范圍以及術中血管-支氣管處理的順序都做出了詳細的說明及指引,并進一步對微創肺癌手術的治療原則作出規范。作為核心成員制定國際胸腔鏡肺葉切除共識被NCCN 指南直接引用, 首次明確了胸腔鏡肺葉切除術是肺癌手術的首選術式,這一結果也直接影響到2015年的《NCCN非小細胞肺癌治療指南》;首次在國際上闡述了胸腔鏡肺葉切除術中轉為開胸手術的指征,規范整個胸腔鏡肺葉切除術的流程。


          建立專科培訓中心,注重人才培養

            1994 年,何建行率先在國內舉辦了全國性的微創胸外科學習班進行推廣,并從1997 年開始連續舉辦國家級微創胸外科繼續教育學習班70 余期,覆蓋了80% 以上來我國學習的國際胸外專科醫生。連續舉辦了系列大型國際會議“中國肺癌微創論壇”9 次,已成為亞洲權威微創專科學術論壇,網絡總點擊率超過35 萬次。在國內外首次采用雙路衛星傳送、18 省市接收互動,并結合網絡/微信互動的繼續教育模式,現場直播點達114 個,共有參會人員1503 人。

            建立了衛生部第一批胸外科內鏡培訓基地,并成為國內首家獲英國皇家外科學院授權認證的專科培訓中心,在本中心接受培訓的專科醫生將同樣被授予該學院的培訓證書,牽頭成立由國內22家知名胸外科中心參與的大中華胸腔鏡學院,為微創胸外科的發展提供一個理論和技術支持平臺。本項目已在國內120余家醫院直接推廣應用,還吸引了包括美國、意大利、新加坡等發達國家的胸外科專科醫生和國內90%的胸腔鏡手術骨干醫生前來學習、交流。20余年來,已有超過15 000人次的胸外科醫師到本中心接受專業培訓,使得近200 萬患者獲得了微創胸外科技術發展所帶來的技術收益。

          何建行團隊還創辦了國內第一本胸科領域SCI 期刊,首發IF 達1.783,總瀏覽量超過300 萬次,創辦了國內第一本轉化醫學學術期刊,獲得Pubmed 全文收錄。


          臨床應用 造福數萬患者

            國際上率先建立以個體化切口、精準化切除-重建為主體的個體化肺癌微創手術體系, 引領胸外科從傳統開胸到現代微創進而進化到個體化治療的歷史進程,這一體系已覆蓋95% 以上肺癌手術。至今每年有超過5000 名患者直接獲益,20年來已有超過50 000名患者獲益。術中出血減少40%,平均住院時間整體縮短1/4,術后5年生存率提高6%,部分復雜手術5年生存率更是提高50%;術后足量化療耐受人數增加1倍。自主研發適合國情的系列微創手術器械并投入生產使用,使每位患者平均可節省醫療費用近5000元。自主研發2個獲得國際權威醫學雜志認可的肺癌術后生存及風險評估模型,幫助1/3以上的肺癌患者避免“陪綁”化療,并提供降低復發風險的指導,惠及全球超過200多萬肺癌術后患者。肺癌跨組學研究指導精準治療,為超過20萬的肺癌患者提供基因靶點和為輔助治療的精確用藥提供指南。(中華醫學信息導報韓靜 左舒穎整理)

          (摘自《中華醫學信息導報》2018年第33卷第17期)


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