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        1. 2018年儿童癫痫治疗进展
          发布日期:2019-04-10 10:03:30 来源:中华医学信息导报 作者:北京大学第一医院儿科 季涛云 姜玉武 浏?#26469;?#25968;:


                

          季涛云                                           姜玉武

          癫痫是一种致残率高、病?#22363;ぁ?#20005;重威胁患儿身心健康的疾病,同时也是儿童中最常见的神经系统疾病。我国癫痫的整体患病率为4‰~7‰,其中60%的患者起源于儿童时期。若得不到合理有效的治疗, 长期、频繁或严重的癫痫发作会导致进一步脑损伤,甚至出现持久性神经精神障碍。随着癫痫诊疗技术的不断发展,近70%的患儿病情可获完全控制,其中大部分甚至能停药后5年不复发,能正常生活和学习。癫痫的病因学异质?#38498;?#39640;,癫痫病因包括遗传性、结构性、代谢性、感染性、免疫性及其他原因。如果有可治疗的病因,应该首先进行病因学特异性的治疗。比如吡哆醇?#35272;?#30151;,首选大剂量维生素B6治疗,葡萄糖转运子功能缺陷应该用生酮饮食治疗等。除了病因学相关特异性治疗外,目前主要是抗癫痫发作治疗, 包括抗癫痫药治疗、外科治疗(切除性及姑息性)、生酮饮食治疗和免疫治疗等。选择治疗方案时,应充分考虑癫痫的特点(病因、发作/综合征分类等)、共患病情况以及患者的个人和社会因素,进行有原则的个体化综合治疗。本文将从抗癫痫药、癫痫外科及癫痫?#20013;?#29366;态等相关方面挑选代表性的文?#29575;?#35780;2018 年关于儿童癫痫治疗的新进展,希望能为儿童神经医师等同仁提供一些新的学术信息.

           

          癫痫的药物治疗    

          抗癫痫药物治疗是癫痫治疗中最主要的手段,也是癫痫的首选治疗方法。理想的药物应该疗效?#36873;?#21560;收好、半衰期长、无任何不良反应,但在临床?#23548;?#20013;每种药物都有其在疗效、安全性及可及性等诸多方面的特点,也均有出现不同程度的不良反应可能性。目前临床常用的抗癫痫药物有10余种,如何合理选择抗癫痫药物一直是大家关注的焦点,从20世纪80年代开始一直?#24247;?#21333;药治疗,2018年最新的研究也进一步支持这一观点。Zhibin Chen等在1982年7月1日开始了一项长达30年的癫痫患者药物治疗反应的研究,这项研?#25239;?#32435;入1795例癫痫患者(其中男性患者96 3例,年龄跨度从9岁到93岁),长期研究随访发现这1795例患者中有1144例患者(63.7%,1144/1795)达到一年或以上无发作。在这些无发作的患者中,993例(86.8%, 993/1144)为单药治疗,其他无发作患者应用2~3种抗癫痫药物。在无发作的患者中有906 例(79 . 2 % , 906 / 1144 ) 为初始药物治疗后达到无发作,初始治疗无效选择第二种方?#22797;?#21040;无发作的有212例(18.5%,212/1144 ) , 之后虽然经过反复调整抗癫痫药物后仍?#32961;?#20998;患者达到无发作,但所占的比例明显减少。虽然?#32961;?#21516;抗癫痫药物问世,但是药物治疗长期无发作比例并没有显著提高,提示目前的抗癫痫药实质上均为抗癫痫发作药物,并不能实质性地?#32435;?#30315;痫的长期预后,最终预后还是由癫痫病因所决定。抗癫痫药治疗的?#24247;?#36824;是控制发作,提高患者的生命质量,而正确选择初始的治疗方案对于尽快控制癫痫发作、降低癫痫患儿由于癫痫发作所导致的生命质量及对身体的不良影响具有重要意义。

          1.   儿童抗癫痫药物研发进展    

          儿童选用抗癫痫药物治疗的原则与成人基本相同,但是儿童有以下特点?#28023;?)处于生长发育期(体格发育及?#29616;?#21457;育);(2)不同年龄对药物的代谢和排泄能力不同;(3)癫痫综合征繁多,要根据癫痫综合征选药等。儿童期一些特殊的癫痫综合征治疗困难会严重影响儿童的生命质量,对家庭及社会造成到严重的负担,如早发癫痫脑病、West综合征(婴儿痉挛)、Lennox-Gastaut综合征(一种严重的罕见难治性儿童期发作癫痫)、Dravet综合征(一种罕见的严重癫痫)等。这些综合征里,部分患者可以通过癫痫外科手术取得较好的疗效,但是还有多数患者目前只能通过药物调整得以治疗,随着新药物的研发、临床试验的开展及基因靶向治疗的进步(如大麻二酚、氟苯丙胺、奎尼丁等),对于治疗此类患者,我们已经看到新的希望。

          大麻二酚是在大麻制品中发现的不具精神活性的植物大麻组分,与四氢大麻酚不同,大麻二酚不会导致生理?#35272;担?#24182;不会使人们在使用中增?#26377;?#24555;感。大麻二酚自20 1 4年开始应用于难治性癫痫的临床研究,多项研究发现,大麻二酚在难治性癫痫如Dravet综合征、Lennox- Gastaut综合征的治疗中有一定的效果。Orrin Devinsky 等对120 例难治性Dravet 综合征患者开展了随机、双盲、安慰剂对照的研究,两组患者分别在原来治疗的基础上加用大麻二酚[20mg/(kg·d)]或者安慰剂,研究发现试验组惊厥发作的次数从12.4次下降至2.9次,对照组从14.9次下降至14.1次,试验组有5%的患者达到无发作, 对照组无任何患者达到无发作, 提示大麻二酚相对于安慰剂更有效。Elizabeth A Thiele等对美国171例难治性Lennox-Gastaut综合征患者开展了随机、双盲、安慰剂对照研究,两组患者分别在原来治疗的基础上加用大麻二酚或者安慰剂,以Lennox- Gastaut综合征中最严重影响患者生命质?#24247;?#36300;倒发作作为观察指标,研究发现试验组对跌倒发作具有较好的治疗效果(与试验前基线相比试验组跌倒发作减少的比率为43.9%,而对照组为21.8%)。本研究同时对患儿服用大麻二酚的不良反应进行了细致的?#27835;觶?#24120;见的不良反应为食欲下降、?#20154;?#21589;吐等, 多数为耐受的轻- 中度反应。Jerzy P等总结了607例应用大麻二酚的难治性癫痫患者,其中包括Dravet 综合征、Lennox - Gastaut综合征、结节性?#19981;?#32454;胞周期蛋白?#35272;?#24615;蛋白激酶-5(CDKL5)相关性癫痫、Aicardi综合征(一种遗传性进展性脑疾病) 、Doose 综合征(癫痫伴肌阵挛-失张力发作) 等,平均治疗时间为48周,观察发现癫痫发作减少≥50%、≥75%和100%所占的比例分别是52%、31%和11%,并?#20197;?#25972;个研?#25239;?#31243;中患者?#28304;?#33647;的耐受性较好。2018年6月,美国?#31216;?#21644;药物管理局(FDA)批准大麻二酚应用于Dravet综合征和Lennox- Gastaut 综合征的治疗,这是2018年癫痫药物治疗的一个里程碑事件,也激励更多学者针对当前难治性癫痫的药物治疗开展更多的研究。但需要提醒的是,只有高纯度的大麻二酚药品是基?#20037;?#26377;?#31070;?#24615;的,FDA批准的唯一以大麻为基础的药物是Epidiol ex。目前,全球?#27573;?#22343;存在滥用此类药物的倾向,如直接使用大麻或者大麻油、火麻油等。这些非药品的大麻及其相关制剂的有效性及安全性都没有很好的研究证据,而?#20197;?#25105;国还涉及法律问题,在没有更好的临床研究结果证实其有效?#38498;?#23433;全性之前不推荐使用,以免出现严重不良反应。

          氟苯丙胺是另一个有希望治疗Dravet综合征的药物。氟苯丙胺是一种?#31181;?#39135;欲治疗肥?#31181;?#30340;药物,1973年在美国上市,上市后由于其对心脏的影响于1997年被禁用。但新的研究发现,小剂?#24247;?#27679;苯丙胺对控制癫痫发作有一定的作用, A. Schoonjans 等对9 例难治性Dravet 综合征患者应用低剂?#24247;?#27679;苯丙胺[ 0.25~1. 00mg/ (kg · d) , 最大剂量 20mg /d ] , 平均时间1.5 年(0.3~3.0 年) 。研究发现, 所有患者惊厥发作的频率均有明显下降, 其中7 例患者发作减少超过50%。 

          2.   基因组时代的癫痫精准治疗    

          随着基因检测技术的发展,越来越多的癫痫患者可以明确病因,如对患者造成严重危害的早发癫痫脑病(EOEE)。EOEE于新生儿或儿童早期发病,由于其频繁发作、大量癫痫性放电及其遗传学病因的作用, 常严重影响婴幼儿的智力和运动发育。近期研究发现,多个基因变异可导致EOEE,这些基因涉及了神经元的迁移、分化,神经递质的合成、释放,突触的发生、修剪等多个层面。KCNTl 变异是其中一个重要的因素, KCNTl是编码?#35780;?#23376;激活钾离子通道,治疗心律失常的奎尼丁为KCNTl通道的部分拮抗剂, 可对该通道产生可逆性阻断。奎尼丁已被FDA批准用于KCNTl 变异导致的癫痫的治疗。但是2018年发表的一篇文章表示不支持奎尼丁治疗KCNTl变异相关癫痫的有效性,澳大利亚的Scheffer教授团队进行了一项单中心、住院病例、随机双盲、安慰剂对照的交叉研究,纳入6例明确KCNT1突变的严重常染色体显性遗传夜间额叶癫痫患者, 进行口服奎尼丁添加治疗,尽管这些突变在体外研究中对奎尼丁有效,但是在4例坚持完成研?#24247;?#24739;者中均无效。另外2例在600 mg及900 mg出?#20013;?#30005;图QT 间期延长,而他们的血奎尼丁浓度仍然低于治疗水平,因而被停用。此项研究提?#31350;?#23612;丁治疗KCNT1相关的癫痫,小剂量无效,大剂量可能出现显著的心电图异常及心脏不良反应的风险。基于癫痫准确的基因诊断基础上的精准治疗有望成为癫痫治疗中的一个新的方向,但是仍然需要更多、更好的临床前及临床研?#24247;?#35777;实。

           

          癫痫外科治疗    

          药物难治性癫痫的患者中约30%的患者可以通过癫痫外科手术而取得良好的效果。与成人不同,儿童尤其低龄儿童(通常小于3岁)其癫痫的病因学、癫痫发作的症状学、头皮脑电图的特点均有明显不同。这些特点给儿童癫痫的术前评?#26469;?#20102;很大的困?#36873;?#38543;着技术的发展和认识水平的提高,儿童癫痫外科治疗方面也取得了一定的进?#20581;?nbsp;

          1.   痉挛发作的诊疗进展    

          痉挛发作是儿童比较特殊一种发作?#38382;劍?#20154;们对痉挛发作的认识也逐步深入,在2001 年癫痫发作和癫痫诊断方案的建议中,确认了“痉挛”这一发作类?#20572;?#24182;将其归入全面性发作。2006年国际抗癫痫联盟( ILAE) 的分类核心工作组报告中,正式使用“癫痫性痉挛”以取代之前的“痉挛”。2010 年, ILAE 的分类中将癫痫性痉?#38382;?#20026;不确定的发作而独成一类。随着对痉挛发作的进一步认识, 2017 年, ILAE 的分类中将“痉挛”发作与强直、阵挛等发作一样归为运动型发作的一种既可以为局灶性发作也可为全面性发作或起?#30142;?#26126;的发作。具有痉挛发作的患者大多数治疗困?#36873;?#39044;后欠?#36873;athilde Chipauxa等对60 例具有局灶起源的痉挛发作的难治性癫痫患儿行严谨的术前评估后实施癫痫外科手术,术后随访(7 .2±4 .0)年(3~17 年),随访发?#27835;?#21457;作的比例达到74.6%。除此之外,术后患儿的?#29616;?#24471;到了较大的提高,术前智力测试仅6例患儿正常,术后虽然只有一半的患儿行智力测试,但有10例患儿智力测试结果正常。研究者认为难治性的局灶起源的痉挛发作应尽快行术前评估,准确的癫痫外科治疗对癫痫发作的预后及?#29616;?#30340;提高均有较为显著的影响。 

          2.   癫痫外科术前评估中的病因学?#21058;?/strong>    

          癫痫病因学的诊断是癫痫诊断过程中至关重要的一步, 以往对于癫痫的病因学,曾使用过“ 特发性” “ 症状性” 和“ 隐源性” 等术语, 2010年,ILAE 的分类和术语委员会的新报告中,建议使用“遗传性” “ 结构性/ 代谢性” 和“ 未知病因” 这3 个术语。2017 年癫痫分类在2010年的基础上提出了6 类病因, 即遗传性、结构性、感染性、免疫性、代谢?#38498;?#26410;知病因。遗传性病因较为复杂,既包括了染色体异常如环20号染色体综合征,也包括单基因的异常如前文提到的KCNTl基因突变导致的早发癫痫脑病,除此之外结构?#38498;?#20195;谢性病因中也存在遗传性病因的基础。遗传性病因导致的难治性癫痫能否手术一致是?#30340;?#20851;注的热点问题。Remi Stevelink等总结了2017年以前与之相关的文献,筛选后共纳入24篇文献,包含82例患者,涉及15个不同的基因。通过?#27835;?#21457;现,与离子通道或突触传导有关的基因(SCN1B、CNTNAP2 、STXBP1) 变异导致的难治性癫痫术后效果差,术后无发作的比例为14 % (2/14);与mTOR通路相关的基因(DEPDC5、PTEN、NPRL2、NPRL3) 变异导致的难治性癫痫术后效果相对较好,术后无发作的比例为58 % (7/12)。11篇文章描述了其余遗传性病因(如染色体微缺失、脆性X 综合征及神经纤维瘤病等)共38例患者的手术效果,其中35例均为磁共振?#19978;瘢∕RI)病变阳性(包括合并海马?#19981;?#24635;结发现术后共24 例无发作;MRI发现病灶的患者术后无发作率较MRI未发现病灶的更高。

          对于临床中遇到的难治性癫痫或癫痫综合征,儿童神经内科(癫痫内科)医师负责难治性癫痫的诊断、鉴别诊断及相应的内科病因排查。之后完?#33889;?#24212;资料收集及辅助检查,如癫痫发作症状学、发作期视?#30340;?#30005;?#32908;?#22836;颅MRI、正电子发射断层?#19978;瘢≒ET)等。对于可行癫痫外科手术的患者应积极进行包含儿童神经内科(癫痫内科)、癫痫外科、神经电生理、影像科、核医学科、神经心理发育评估、病理科等多个学科的术前评估。有一些癫痫性脑病,如婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征等,若有与癫痫发作相关脑结构异常,早期手术不论是对癫痫的控制,还是对神经心理功能的?#32435;?#22343;有积极意义。

           

          癫痫?#20013;?#29366;态治疗    

          癫痫?#20013;?#29366;态是指?#20013;?#39057;繁的癫痫发作形成了一个固定的癫痫状态,传统的定义为一次癫痫发作?#20013;?0 min以上或连续发作、发作间歇期也不能恢复至基线状态者。各种类型的癫痫发作只要频繁?#20013;?#21457;作,均可形成癫痫?#20013;?#29366;态。其中危害最大的是全面性惊?#39135;中?#29366;态,若不能及时终止可对患者造成不可逆性损伤,研究发现癫痫?#20013;?#29366;态的病死率约为3%,且首次出现后其再次发生的比率明显增高。目前认为从?#23548;?#20020;床操作角度上来看,一次惊厥性癫痫发作如?#20013;?min即为早期?#20013;?#29366;态, 若超过5min 未缓解, 其很难自?#35874;?#35299;,需积极给予干预。Gaínza-Lein M等研究发现, 若苯二氮?类药物的给药时间超过发作开始10min,其发生病死率和发展为难治性或超难治性癫痫?#20013;?#29366;态的比率明显升高,所以在恰当的时间给予有效的治疗是关键。 

          1.   药物治疗国内外相关研究    

          国际上推荐的首选药物是苯二氮?类药物,目前国内可以选择的药物是地西泮和咪达唑仑。地西泮是目前国内最常用的药物,由于地西泮的脂溶性特点,肌肉注射吸收少而?#20063;?#31283;定,因此临床上应用地西泮止惊的给药方式推荐为静脉注射,在紧急情况下(如不能快速建立静脉通道)部分医院也用直肠给药的方式应用地西泮静脉制剂,以控制惊?#39135;中?#29366;态。但是此地西泮制剂不是专用的直肠给药装置和剂?#20572;?#25152;?#28304;?#22312;一些问题,如给药方法难以标准化,药物剂量欠准确,起效时间难以准确估?#39057;任?#39064;,因此仅能用于没有其他更合适的快速止惊方法时的替代。咪达唑仑既可以肌肉注射亦可以静脉给药,应推荐为癫痫?#20013;?#29366;态的首选药。以上提到的用于惊?#39135;中?#29366;态的治疗均需在医院由专?#31561;?#22763;进?#32961;?#20316;,并在指导过程中密切观察药物的不良反应,如呼吸?#31181;频取?#22312;现实生活中绝大部分惊?#39135;中?#29366;态发生在非医疗机构甚至远离医院的地方,然而需要在发作开始的很短的时间(5min) 内给予有效的药物,这是一对矛盾。为了解决这一问题,国外已积极开展家庭?#26412;?#30340;宣教和培?#20498;?#20316;,院前(尤其是家庭)的紧急处理治疗惊?#39135;中?#29366;态是至关重要的一环。国外常用的院前?#26412;?#32473;药方式包括鼻黏膜、口?#28779;?#33180;、直肠、呼吸道、皮下等。Gaínza-Lein M等对114个有癫痫患儿的家庭进行问卷访问发现,其中87个家庭有家庭?#26412;?#33647;物,53个家庭曾经接受过正规的用药培?#25285;?7个家庭曾经应用过此类药物以缓解患儿的发作,对于发育正常的孩子更倾向于采用非直肠给药的方?#20581;?#22312;随访中还发现,曾经有过癫痫?#20013;?#29366;态或发作时间大于30 s的患儿更有可能应用家庭?#26412;?#33647;物来止惊。

          2.   癫痫?#20013;?#29366;态给药方式的研究    

          国内外开展了一些关于紧急处理惊?#39135;中?#29366;态,同一药物不同给药方式的研究,以便及时终止惊?#39135;中?#29366;态的发作,减少其带来的严重并发症和后遗症。常见的给药方式包括静脉给药、鼻黏膜给药、颊黏膜给药、经肺部给药、直肠给药、皮下给药及肌肉注射给药,根据起效时间及生物利用度不同,静脉给药效果最好, 其次是经肺部给药,之后的顺序?#26469;?#20026;鼻黏膜给药、直肠给药、颊黏膜给药、肌肉注射给药及皮下给药。静脉给药要求较高,不适合院前应用。国外已有地西泮直肠制剂,咪达唑仑直肠制剂(仅限于?#20998;?#37096;分国家)、咪达唑仑颊黏膜制剂及劳拉西泮滴鼻剂。地西泮鼻黏膜给药制剂已完成相关的临床研究,正等待FDA批?#32908;?#30446;前正在开展的研究包括地西泮的水溶性前体药物的肌肉注射和皮下给药制剂,阿?#32773;?#20177;的肺部给药制剂等。国内也开展了地西泮直肠制剂和咪达唑仑黏膜制剂的研究,但?#24418;?#24212;用于临?#30149;?/p>

          惊?#39135;中?#29366;态的院前?#26412;?#26497;为重要,但我国由于药物制剂缺乏的原因?#24418;?#24320;展。希望?#38498;?#33021;?#24739;?#24378;此方面的研究或新的药物制剂的引进,以造福国内广大癫痫患儿。

           

             小结    

          癫痫是儿童神经系统中最常见的疾病,合理规范的治疗能使大部分癫痫患儿回归正常的学习和生活。总体来看,2018年儿童癫痫治疗的各个方面又取得了不少新进展,这为更多的癫痫患儿带来了新的希望。

          (摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第6期)    


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